Les prédispositions génétiques

Certains cancers peuvent être associés à une prédisposition génétique héréditaire. Dans ce contexte, une variation génétique constitutionnelle est présente dès la naissance dans les cellules de l’organisme et peut être transmise d’un parent à ses enfants. La présence d’une telle variation augmente le risque de développer certains cancers, sans pour autant signifier qu’un cancer surviendra systématiquement.

Plusieurs éléments peuvent faire suspecter une prédisposition héréditaire : plusieurs cas de cancers au sein d’une même famille, une apparition du cancer à un âge inhabituellement jeune, la présence de plusieurs cancers chez une même personne ou encore certaines associations particulières de cancers. L’étude de l’histoire personnelle et familiale permet d’évaluer l’intérêt d’une consultation spécialisée en génétique médicale.

Parmi les principales prédispositions héréditaires étudiées figurent notamment le syndrome héréditaire sein-ovaire, associé principalement aux gènes BRCA1 et BRCA2, ainsi que le syndrome de Lynch, lié à des anomalies des gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN.

Altérations génétiques constitutionnelles

Les variations génétiques correspondent à des différences dans la séquence ou dans la structure de l’ADN. Elles peuvent concerner une seule base, plusieurs nucléotides, des régions plus importantes d’un gène ou encore des segments chromosomiques.

De nombreuses variations génétiques responsables de cancers apparaissent au cours de la vie dans certaines cellules uniquement. Elles sont alors dites somatiques et ne sont généralement pas transmissibles à la descendance. D’autres variations sont présentes dès la conception dans les cellules germinales et se retrouvent dans l’ensemble des cellules de l’organisme : elles sont dites constitutionnelles ou germinales.

Lorsqu’une variation constitutionnelle pathogène concerne un gène impliqué dans la protection contre le développement tumoral, elle peut entraîner une augmentation du risque de certains cancers. Les gènes concernés peuvent notamment participer à la réparation de l’ADN, au contrôle de la division cellulaire ou au maintien de l’intégrité du génome.

Le niveau de risque varie selon le gène concerné, la nature du variant et d’autres facteurs génétiques, médicaux et environnementaux. Une prédisposition génétique ne signifie donc pas qu’une personne développera nécessairement un cancer.

Plusieurs dizaines de gènes associés à des prédispositions héréditaires aux cancers sont aujourd’hui identifiés. Les connaissances évoluent régulièrement et de nouveaux gènes ou de nouvelles associations avec certaines pathologies peuvent être établis au fil des recherches.

Exemples de prédispositions génétiques

• Cancers du sein et de l’ovaire : BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH1, TP53, PTEN, RAD51C, RAD51D.
• Syndrome de Lynch : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM.
• Adénomes hypophysaires familiaux : AIP.
• Ataxie-télangiectasie et syndromes apparentés : ATM, MRE11A, RAD50, NBN.
• Cancer gastrique diffus héréditaire : CDH1.
• Carcinome papillaire rénal héréditaire : FH, MET.
• Hyperparathyroïdie familiale : CDC73, CASR.
• Syndrome de Cowden : PTEN, PIK3CA.
• Maladie de Fanconi : gènes du groupe FANC.
• Maladie de von Hippel-Lindau : VHL.
• Mélanome familial : CDKN2A, CDK4, MITF, BAP1, MC1R.
• Néoplasies endocriniennes multiples : MEN1, RET, CDKN1B.
• Neurofibromatoses : NF1, NF2, LZTR1, SMARCB1, SPRED1, SMARCE1.
• Phéochromocytomes et paragangliomes héréditaires : SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, MAX, EPAS1.
• Polyposes adénomateuses : APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1.
• Rétinoblastome héréditaire : RB1.
• Sclérose tubéreuse de Bourneville : TSC1, TSC2.
• Syndrome de Birt-Hogg-Dubé : FLCN.
• Syndrome de Bloom : BLM.
• Syndrome de Carney : PRKAR1A, ARMC5.
• Syndrome de Gorlin : PTCH1, PTCH2, SUFU.
• Syndrome de Li-Fraumeni : TP53.
• Syndrome de Peutz-Jeghers : STK11.
• Polypose juvénile : BMPR1A, SMAD4.
• Xeroderma pigmentosum : XPA, XPC, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, DDB2.

Syndrome héréditaire sein-ovaire

Le syndrome héréditaire sein-ovaire correspond à une prédisposition génétique augmentant notamment le risque de cancer du sein et de cancer de l’ovaire. Il est principalement associé aux gènes BRCA1 et BRCA2, qui participent aux mécanismes de réparation des dommages de l’ADN.

Des variants pathogènes constitutionnels de ces gènes peuvent être transmis selon un mode autosomique dominant. D’autres gènes, notamment PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C et RAD51D, peuvent également être associés à une prédisposition héréditaire au cancer du sein ou de l’ovaire. Le niveau de risque et les cancers associés varient selon le gène concerné.

Chez une personne porteuse d’un variant pathogène de BRCA1 ou BRCA2, le risque de développer certains cancers est supérieur à celui observé dans la population générale. Ces variants peuvent notamment être associés à des cancers du sein, de l’ovaire, du pancréas et de la prostate, avec des niveaux de risque différents selon le gène.

Quand rechercher une prédisposition héréditaire ?

La recherche d’une prédisposition génétique peut notamment être envisagée lorsqu’il existe des caractéristiques personnelles ou familiales évocatrices. Parmi les éléments pouvant conduire à une évaluation génétique figurent :

• plusieurs cas de cancers du sein ou de l’ovaire au sein d’une même famille ;
• un cancer du sein diagnostiqué à un âge précoce ;
• un cancer du sein bilatéral ou plusieurs cancers primitifs chez une même personne ;
• la présence d’un cancer de l’ovaire dans la famille ;
• la présence d’un cancer du sein chez un homme ;
• la présence connue d’un variant pathogène dans un gène de prédisposition au sein de la famille.

L’évaluation génétique prend en compte l’histoire personnelle du patient, les antécédents familiaux et les caractéristiques des cancers observés. Une consultation spécialisée peut permettre d’évaluer la pertinence d’un test génétique et d’en expliquer les implications avant sa réalisation.

Lorsqu’une prédisposition génétique est identifiée, le résultat peut contribuer à adapter la surveillance médicale et, selon le gène concerné et le contexte clinique, à discuter différentes stratégies de réduction du risque. Les apparentés peuvent également bénéficier d’une analyse ciblée lorsqu’un variant familial pathogène est connu.

Syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch est une prédisposition génétique héréditaire associée principalement à une augmentation du risque de cancer colorectal et de cancer de l’endomètre. D’autres localisations peuvent également être concernées, notamment l’estomac, l’intestin grêle, les voies urinaires, les voies biliaires, les ovaires et le pancréas.

Il est principalement lié à des variants pathogènes constitutionnels affectant les gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN, appelé système MMR : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Des altérations de la région 3’ du gène EPCAM peuvent également entraîner une inactivation de MSH2 et être responsables d’un syndrome de Lynch.

La transmission du syndrome de Lynch est généralement autosomique dominante. Les caractéristiques du risque varient cependant selon le gène concerné et selon les autres facteurs individuels et familiaux.

Situations pouvant évoquer un syndrome de Lynch

Une prédisposition héréditaire peut notamment être suspectée en présence de plusieurs cancers colorectaux ou de cancers appartenant au spectre du syndrome de Lynch dans une même famille, d’un diagnostic à un âge précoce ou de plusieurs cancers primitifs chez une même personne.

L’étude de la tumeur peut également apporter des informations utiles. Les tumeurs associées au syndrome de Lynch présentent fréquemment une déficience du système MMR, qui peut être recherchée par immunohistochimie des protéines MMR et/ou par l’analyse de l’instabilité des microsatellites (MSI).

Système de réparation des mésappariements de l’ADN

Lors de la réplication de l’ADN, des erreurs peuvent apparaître dans la séquence nouvellement synthétisée. Le système MMR intervient pour reconnaître et corriger une partie de ces erreurs. Les protéines produites par les gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 jouent un rôle essentiel dans ce mécanisme.

Lorsque ce système fonctionne de manière insuffisante, les erreurs de réplication peuvent s’accumuler. Les régions microsatellitaires, constituées de courtes séquences répétées, sont particulièrement sensibles à ce phénomène. Cette accumulation d’erreurs peut conduire à une instabilité des microsatellites, ou MSI.

La présence d’une déficience MMR ou d’une instabilité des microsatellites dans une tumeur ne signifie cependant pas systématiquement que le patient est porteur d’un syndrome de Lynch. Certaines tumeurs sporadiques peuvent présenter une déficience MMR liée à des mécanismes acquis au cours du développement tumoral.

Du dépistage tumoral à l’analyse génétique

Lorsqu’une déficience du système MMR est mise en évidence dans une tumeur, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de déterminer son origine. Selon le contexte, l’analyse peut notamment inclure l’étude de la méthylation du promoteur de MLH1 ou d’autres marqueurs moléculaires permettant de distinguer certaines formes sporadiques d’une prédisposition héréditaire.

Lorsque les données cliniques, familiales et tumorales sont compatibles avec une prédisposition héréditaire, une consultation spécialisée en génétique médicale peut être proposée. L’analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 et EPCAM peut alors contribuer à confirmer ou à écarter une prédisposition liée au syndrome de Lynch.

Un diagnostic génétique confirmé peut également permettre d’identifier les membres de la famille susceptibles d’être porteurs du même variant et de leur proposer, lorsque cela est indiqué, une évaluation génétique adaptée.

Pourquoi réaliser une analyse génétique ?

L’identification d’une prédisposition héréditaire peut apporter des informations utiles pour la prise en charge médicale du patient et pour l’évaluation du risque familial. Elle peut contribuer à définir une surveillance adaptée, à discuter certaines mesures de prévention et, dans certaines situations, à orienter les choix thérapeutiques.

Le résultat doit toutefois être interprété en tenant compte du gène concerné, de la nature du variant, de l’histoire personnelle et familiale ainsi que des connaissances scientifiques disponibles au moment de l’analyse. Les recommandations et les connaissances sur les risques associés aux différents gènes évoluent régulièrement.