Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez la femme. Une partie des cancers du sein est liée à une prédisposition génétique héréditaire. Plusieurs gènes peuvent être impliqués, notamment BRCA1 et BRCA2, mais également PALB2, TP53, CDH1, CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C et RAD51D.
Les variants pathogènes constitutionnels des gènes BRCA1 et BRCA2 sont associés à une augmentation importante du risque de développer certains cancers, en particulier les cancers du sein et de l’ovaire. D’autres gènes peuvent également être associés à une prédisposition héréditaire au cancer du sein, avec des niveaux de risque variables selon le gène et le variant concernés.
L’identification d’une prédisposition génétique peut avoir des conséquences sur la prise en charge médicale du patient. Le résultat d’un test génétique peut notamment contribuer à adapter la surveillance, à orienter certaines stratégies de prévention et, dans certaines situations, à fournir des informations utiles pour le choix du traitement. L’interprétation du résultat doit être réalisée en tenant compte du contexte clinique et familial.
La recherche d’une prédisposition héréditaire peut également présenter un intérêt pour les membres de la famille. Lorsqu’un variant pathogène est identifié, une analyse ciblée peut être proposée aux apparentés concernés afin de déterminer s’ils sont eux-mêmes porteurs du variant familial.
Pourquoi réaliser une analyse multigénique ?
Le cancer du sein héréditaire ne concerne pas uniquement les gènes BRCA1 et BRCA2. Plusieurs autres gènes ont été associés à une augmentation du risque de cancer du sein, avec des niveaux de risque et des implications médicales différents.
Une analyse multigénique permet d’étudier simultanément plusieurs gènes susceptibles d’être impliqués dans une prédisposition héréditaire. Elle peut ainsi apporter des informations complémentaires lorsqu’une analyse limitée aux seuls gènes BRCA1 et BRCA2 ne permet pas d'identifier de variant pathogène.
Les gènes étudiés peuvent notamment inclure BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C et RAD51D, selon les caractéristiques du test proposé et les indications médicales.
Le rôle du gène PALB2
Le gène PALB2 joue un rôle important dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Des variants pathogènes constitutionnels de PALB2 sont associés à une augmentation du risque de cancer du sein et peuvent également être associés à d’autres cancers. Le NCI classe PALB2 parmi les gènes à forte pénétrance associés au cancer du sein.
La recherche de variants dans PALB2 peut donc compléter l’étude de BRCA1 et BRCA2 lorsque le contexte clinique ou familial évoque une prédisposition génétique au cancer du sein.
Intérêt d’une analyse génomique étendue
Une analyse limitée à BRCA1 et BRCA2 ne couvre pas l’ensemble des gènes susceptibles d’être associés à une prédisposition héréditaire au cancer du sein. Une analyse élargie permet d’étudier simultanément plusieurs gènes connus pour leur association avec ce risque et peut apporter des informations complémentaires dans les situations où aucun variant pathogène n’est identifié dans BRCA1 ou BRCA2.
Selon la technologie utilisée, une analyse génomique plus étendue peut également permettre d’étudier différentes catégories de variations génétiques, notamment certaines variations de séquence et variations du nombre de copies.
Variants de séquence et variations du nombre de copies
Les anomalies génétiques impliquées dans les gènes BRCA1 et BRCA2 ne se limitent pas aux variants ponctuels. Certaines peuvent correspondre à des délétions ou duplications portant sur un ou plusieurs exons, voire à des réarrangements plus importants.
La méthode d’analyse doit donc être capable de rechercher les différents types de variations pertinents pour les gènes étudiés. Selon la technologie utilisée et le résultat obtenu, une méthode complémentaire telle que la MLPA peut être nécessaire pour confirmer ou caractériser certaines variations du nombre de copies.
Résultats et interprétation
La présence d’un variant génétique ne signifie pas systématiquement qu’il est responsable de la maladie. Les variants sont classés selon les connaissances scientifiques disponibles et leur interprétation tient compte notamment de leur nature, des données publiées, des données familiales et du contexte clinique.
Un résultat négatif ne permet pas non plus d’exclure totalement une prédisposition génétique. Certaines variations peuvent ne pas être détectées par la méthode utilisée ou concerner des gènes qui ne sont pas inclus dans l’analyse.
Le résultat d’un test génétique doit ainsi être interprété dans son contexte médical et familial, en lien avec le professionnel de santé prescripteur.